O que são superbactérias e um pouco sobre evolução

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O termo superbactéria é amplamente usado para ser referir a bactérias com uma intensa capacidade de provocar doenças graves e de difícil tratamento. O “superpoder” delas é a sua capacidade de resistir a vários tipos de antibióticos, o que para nós não é nada bom.

As bactérias super resistentes costumam receber siglas dependendo de sua espécie e da droga com a qual possuem resistência. Como são muitas, vou utilizar o Staphylococcus aureus como exemplo.

O S. aureus é uma bactéria que pode causar uma série de doenças infecciosas, podendo acometer diversos órgãos como coração, pele, ossos, pulmões, dentre outros. Porém, não é sempre que ele vai ser um problema. Em cerca de 30% da população mundial este patógeno vive de forma “pacífica” abrigando-se nas vias aéreas (relação ecológica chamada de comensalismo) [1]. E antes que você se assuste, carregar o S. aureus nas narinas não quer dizer que você vá necessariamente desenvolver uma doença.

Com a descoberta da penicilina em 1928, parecia que as infecções por S. aureus seriam fáceis de controlar. Contudo, já em 1940 foram identificadas bactérias produtoras de enzimas beta-lactamases, capazes de inativar a penicilina [2]. O nome desta enzima se deve ao fato de que ela quebra o anel principal dos antibióticos beta-lactâmicos, uma classe que engloba as penicilinas e cefalosporinas.

Após a descoberta da meticilina, uma nova droga que resistia às enzimas beta-lactamases, parecia novamente que a ameaça estava controlada. Porém, não demorou muito para que surgissem as primeiras MRSA (S. aureus resistentes a meticilina). Hoje em dia o “M” da sigla já se refere mais a “multi-droga-resistente” do que somente a “meticilina resistente” [2]. Aos poucos foi ficando cada vez mais claro de que o fenômeno da resistência bacteriana seria um dos grandes desafios do futuro.

E isso pois apenas citei os MRSA, mas existem muitas outras superbactérias já identificadas. Como as Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa e Enterobacteriaceae, todas produtoras de uma enzima carbapenemase que estão na lista das mais ameaçadoras da OMS [3].

A evolução das bactérias está acontecendo diante de nossos olhos

O fenômeno da resistência bacteriana talvez seja a ilustração da teoria darwiniana mais fácil de se visualizar. Isto porque as bactérias conseguem se multiplicar e sofrer mutações de forma tão rápida e intensa que conseguimos, num curto espaço de tempo, observar toda uma verdadeira evolução acontecendo.

O uso de antibióticos atingiu uma escala global. Eles não só foram usados para fins de saúde humana como também foram largamente utilizados em animais domésticos, pecuária, aquicultura e agricultura. E mais, seu uso não se restringia somente a curar infecções, também foram extensivamente utilizados como profilaxia, ou seja, usado em pessoas, animais e plantas saudáveis para prevenir possíveis doenças. Estima-se que o uso destes fármacos de forma terapêutica em humanos equivale a menos de 50% do uso global de antibióticos [2]. Até o destino destes medicamentos influencia no processo, o que sobra acaba sendo absorvido pelo solo, rios, se espalhando pela cadeia alimentar e se disseminando ainda mais pelo ambiente.

Em nosso corpo abrigamos milhares de bactérias e é muito provável que várias delas possuam genes de resistência a antibióticos. Contudo, essas bactérias resistentes estão numa proporção muito menor, competindo e vivendo com as bactérias não resistentes, de uma forma até “harmoniosa”.

Toda vez que uma colônia de bactérias, por exemplo, nossos S. aureus comensais, é exposta a um antibiótico e este não consegue eliminar todas as células, o que acontece é uma seleção dos microrganismos mais resistentes. As que morrem são as mais susceptíveis aos remédios enquanto sobram apenas as mais “fortes”. E, assim, deixamos espaço e recurso livres para que as resistentes cresçam.

Então, toda vez que você toma um antibiótico, ele não vai conseguir matar todas as bactérias de seu corpo, e cada vez mais as resistentes serão selecionadas. E isto não acontece só em nosso corpo, acontece também no ambiente. Quanto maior a frequência de uso destes fármacos, maior a frequência de resistência [4].

E como as bactérias adquirem a resistência?

A capacidade de resistência é inerentemente genética. Estas bactérias carregam um ou mais genes com as informações necessárias para se executar o mecanismo que resulta na resistência. Existem duas formas de uma bactéria não resistente passar a ser. Ela pode sofrer uma mutação ou pode receber o gene de bactérias já resistentes.

Mutações

As mutações são sempre aleatórias e ao acaso, mas nem sempre são boas. Algumas delas podem ser letais e resultar na morte instantânea do ser vivo. Porém, estas mutações ruins são descartadas da evolução pois nem sequer transmitidas serão transmitidas às demais bactérias. Apenas as mutações positivas, neutras ou que pelo menos não causam tantos prejuízos são repassadas às novas gerações. Então, naturalmente, a tendência é sempre ir havendo a seleção das mutações mais vantajosas.

Esse é um processo extremamente lento na natureza. Por exemplo, foram milhares de anos para que nossa espécie adquirisse as características evolutivas que temos hoje. Porém, quando falamos em bactérias as coisas podem ser um pouquinho mais rápidas. Estes microrganismos são seres extremamente versáteis, se reproduzem e se multiplicam muito rapidamente, estão espelhados pelo mundo todo em quantidades imensuráveis e ainda possuem diversas formas de propagar seus genes, como explicarei a seguir.

Transmissão horizontal

Após ocorrer a mutação, as bactérias podem transmitir os novos genes por duas formas: a primeira é a mais intuitiva, a transmissão vertical, em que os seres passam seu material genético aos seus descendentes, exatamente como acontece com a espécie humana. Já as bactérias, além da transmissão vertical, elas também possuem formas de transmissão horizontal. Seus genes podem ser propagados a outras bactérias da mesma geração, como se fossem, digamos, “emprestados”.

Essa transmissão horizontal pode ocorrer de diversas formas, entre elas: as bactérias podem absorver e englobar genes do meio, podem receber os genes bacterianos que estavam sendo transportados por vírus e podem receber os genes através de pontes formadas com outras bactérias. Acho que já deu pra entender a versatilidade destes seres.

Mecanismos de resistência

Os genes podem determinar vários mecanismos que conferem resistência às drogas. Entre eles posso citar: alterações na membrana plasmática e/ou parede celular que impeçam a entrada do fármaco, produção de enzimas que degradam o antibiótico (como no caso das S. aureus produtoras de beta-lactamase) e também a capacidade de bombear toda a droga que entra na célula rapidamente para o exterior [5].

Como impedir novas resistências?

Na verdade, impedir é impossível uma vez que não dá pra evitar a evolução e a seleção de genes. Então a grande questão é como retardar o avanço das superbactérias que foi acelerado pelo nosso uso indiscriminado de antimicrobianos?

Antibióticos são fundamentais para a medicina. Graças a eles podemos tratar de forma efetiva diversas doenças infecciosas, podemos reduzir riscos de infecções graves após cirurgias, entre outras coisas. Dessa forma, não podemos simplesmente parar de usar antibióticos, o estrago seria ainda maior. Está mais do que claro que o mais importante a ser feito é rever o seu uso e endurecer o controle de suas prescrições. É necessário recorrer seriamente à medicina baseada em evidências para calcular quando é necessário o uso de antibióticos e qual a dose ideal, levando em conta a balança cura versus efeito de resistência a longo prazo.

Contudo, não basta apenas controlar o uso na área da saúde humana. Vimos que boa parte da responsabilidade também se deve ao uso industrial dos antimicrobianos. A OMS tem um plano global para redução redução da resistência antimicrobiana, podemos ver seu estado atual ( em 2018) no mapa abaixo.

Mapa com o estado atual, por nação, do plano de desenvolvimento global contra a resistência antimicrobiana.
Estado do desenvolvimento do plano global contra a resistência antimicrobiana. Fonte: WHO, 2018. [6]

Para muitas pessoas é difícil pesar o curto prazo de se curar logo de uma doença se enchendo de antibióticos, ao longo prazo do que pode nos aguardar no futuro, como uma onda de infecções sem tratamento. Entretanto, antibióticos são utilizados muitas vezes de forma completamente desnecessárias, como para tratar gripes e resfriados. Mesmo assim, boa parte dos pacientes pode achar negligência um médico que não passa nem um remedinho para um resfriado.

Não é só criar mais remédios?

Seria muito mais fácil, o problema é que a velocidade de criação e validação de novos antibióticos está muito distante da velocidade com que as bactérias conseguem desenvolver resistência. No diagrama abaixo podemos ver uma linha do tempo com a descoberta de novas classes de antibióticos. Na época a segunda guerra mundial houve um grande boom de novas drogas. Contudo, como vemos na imagem, após a década de 1990 as descobertas de novas classes cessaram.

Diagrama com a linha do tempo da descoberta de novas classes de antibióticos
Linha do tempo com os anos de descoberta de cada classe de antibiótico. Perceba que a partir de 1990 as descobertas estagnaram [7].

Quais prática devem ser evitadas para retardar a ameaça?

As recomendações a seguir são da própria Anvisa, a instituição que regulamenta as drogas no Brasil [8][9]:

O que você pode fazer para ajudar

Obs:

O que achou da matéria? É a segunda postagem do blog e seria muito legal receber seu feedback. Criticas e sugestões são muito bem vindas. Seja muito bem vindo à seção de comentários.

Referências

  1. Tong, Steven YC, et al. “Staphylococcus aureus infections: epidemiology, pathophysiology, clinical manifestations, and management.” Clinical microbiology reviews 28.3 (2015): 603-661.
  2. Davies J, Davies D. Origins and evolution of antibiotic resistance. Microbiol Mol Biol Rev. 2010;74(3):417-33.
  3. WHO publishes list of bacteria for which new antibiotics are urgently needed. 27 de fevereiro de 2017, Link aqui.
  4. Austin DJ, Kristinsson KG, Anderson RM. The relationship between the volume of antimicrobial consumption in human communities and the frequency of resistance. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96(3):1152-6.
  5. Tortora GJ, Funke, BR, Case CL. Microbiologia. 12. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.
  6. World Health Organization (WHO), Food and Agriculture Organization of the United States (FAO) and World Organization for Animal Health (OIE). Monitoring global progress on addressing antimicrobial resistance: analysis report of the second round of results of AMR country self-assesmente survey. 2018, ISBN 978-92-4-151442-2.
  7. WHO: Antimicrobial resistance: global report on surveillance. 2014, ISBN 978 92 4 156474 8.
  8. Anvisa: Superbactérias: de onde vêm, como vivem e se reproduzem (link)
  9. Anvisa: Hora de ajudar na luta contra superbactérias (link)