A saga da cloroquina contra a COVID-19

#COVID-19 #MBE
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Finalmente decidi escrever sobre a cloroquina. Já fazem meses desde que essa discussão começou e essa semana saíram novos estudos sobre a possível eficácia da droga.

No fim das contas foi bom eu ter demorado a escrever sobre a cloroquina pois agora vou poder contar toda história desde o início até os últimos estudos.

O estudo francês

Tudo começou quando Gautret et al. publicaram um estudo dia 18 de março na revista International Journal of Antimicrobial Agents.1 O texto foi publicado ainda como um pre-proof, isto é, um artigo já revisado por pares e aceito para publicação mas que ainda não está na versão final.

Outros estudos chineses já tinham apotando a cloroquina e hidroxicloroquina como possíveis tratamentos, um de Gao et al.2 e outro de Chen et al.3 Mas a grande discussão começou mesmo após o estudo francês.

Quem lê rapidamente o estudo francês facilmente fica maravilhado com os resultados. Após 6 dias de tratamento, 100% dos pacientes tratados com hidroxicloroquina e azitromicina foram virologicamente curados, contra 57% dos tratados apenas com hidroxicloroquina e 12,5% dos controles que não receberam nenhum tratamento.

E olha como os autores concluem o artigo:

“Portanto, recomendamos que os pacientes com COVID-19 sejam tratados com hidroxicloroquina e azitromicina para curar sua infecção e limitar a transmissão do vírus a outras pessoas, a fim de conter a disseminação do COVID-19 no mundo.”1

Qualquer pessoa pouco cética lendo isso com certeza vai achar o resultado fantástico e começar a espalhar a eficácia da hidroxicloroquina com azitromicina por aí. Mas será que esse estudo foi bem feito?

Dia 20 de março, o médico Luis Correia publicou em seu blog o excelente artigo “Hidroxicloroquina: o dia em que a ciência parou ”.4 Nele, Luis descreveu as fraquezas metodológicas do estudo em questão.

Vou resumir rapidamente algumas dessas fraquezas:

Percebem que os critérios para selecionar os integrantes do grupo teste e do grupo controle foram diferentes? Então na verdade o grupo controle não está agindo como um controle de verdade! E pior… eles excluíram os pacientes graves da análise. Realmente, se a gente faz um estudo e tira os pacientes que pioram é bem mais provável que no final o resultado será positivo.

Existem mais problemas no estudo, recomendo demais a leitura do artigo de Luis.

Mesmo assim, o assunto viralizou e rapidamente as pessoas correram nas farmácias para comprar o remédio milagroso que iria acabar com a pandemia. Em várias farmácias o estoque da droga esgotou e pessoas que realmente precisavam dela, para tratar doenças reumáticas, não conseguiram acesso.[^Cloroquina-estadao]

Ação in-vitro

A ideia de testar a cloroquina e hidroxicloroquina no tratamento da COVID-19 surgiu após estudos in vitro verificarem sua eficácia contra o SARS-CoV-2 (o novo coronavirus).

Um estudo Chines realizado por Wang et al. verificou que dentre as drogas testadas (ribavirina, penciclovir, nitazoxanida, nafamostat, cloroquina, remdesivir e favipiravir), tanto o remdesivir quanto a cloroquina apresentaram ação in vitro contra o SARS-CoV-2 (o novo coronavirus).5

O que é um estudo in vitro? É quando fazemos testes fora de seres vivos. Por exemplo, o estudo de Wang et al.5 utilzou algo semelhante a células infectadas com o SARS-CoV-2 suspensas em soluções com as drogas num tubo de ensaio (não me garanto muito explicando essa parte do estudo, mas é algo nesse sentido).

Mas será que a ação in vitro é suficiente para sugerir que o tratamento clínico seja efetivo?

No dia 8 de Abril o BMJ (British Medical Journal) publicou um execelente editorial6 sobre a cloroquina. Vou parafrasear a seguir algumas das observações feitas nessa publicação.

A ação in vitro da cloroquina já foi testada para vários outros vírus. Em estudos laboratoriais, o uso de cloroquina contra Zika, Ebola, Influenza, Chikungunya e Dengue até chegou a mostrar resultados promissores. Contudo, quando realizados estudos em animais ou seres humanos, os efeitos não foram os mesmos. E pior, em alguns casos a cloroquina piorou o quadro clínico. Por exemplo, porquinhos-da-india infectados com Ebola que receberam cloroquina tiveram agravamento da doença. Já para a Chikungunya, o medicamento piorou a condição de macacos infectados.6

E mesmo em estudos in vitro a cloroquina já se mostrou prejudicial para algumas doenças. Em células infectadas pelo vírus Epstein-Barr (agente etiológico da mononucleose infecciosa) a replicação viral aumentava quando administrada a cloroquina.

O mais curioso nisso tudo é que esse medicamento já tinha um histórico de esperanças desmanchadas. Zika, Chikungunya, Dengue, Ebola, Influenza… e mesmo assim muitas pessoas depositaram todas as fichas no que provavelmente seria mais uma falsa esperança.

Na verdade, nós já sabemos do efeito in vitro da cloroquina contra vírus desde a década de 1960.7 E mesmo assim ainda não temos nenhuma comprovação da eficácia deste medicamento no tratamento de viroses.

Analisando o histórico da droga quando usada em infecções virais tinhamos algum pressuposto para acreditar que dessa vez iria funcionar? Creio que não.

Farmacologia

Tem alguma explicação de porque uma droga com boa ação in vitro não necessariamente será eficaz nos tratamentos em seres humanos?

Bem, quando administramos uma droga num ser humano essa droga precisa vencer várias étapas. Ela precisa ser bem absorvida pelo corpo, ela sofre alterações podendo ser alterada pelo organismo, ela precisa ser bem distribuida pelos tecidos do corpo, precisa durar tempo suficiente na circulação antes de ser excretada. Todos esses tópicos são o objetivo de estudo da farmacologia.

Quando verificamos uma ação in vitro, estão colocando a droga em contato direto com o vírus, em concentrações controladas. Isso está longe de refletir a realidade do corpo humano que é muito mais complexo.

Ou seja, verificar que um composto farmacológico é capaz de inativar um vírus em laboratório é apenas o pontapé inicial para supor que esse composto pode vir a ser um remédio para uma doença viral.

Um raciocínio exagerado que podemos fazer seria: desinfetante inativa o vírus, logo, beber desinfetante pode curar a doença? Claro que não. O mais chocante é que esse exato mesmo raciocínio já foi proposto pelo próprio presidente dos Estados Unidos, Donald Trump, que sugeriu injeções de desinfetante na população… e teve gente bebendo produtos químicos após a declaração de Trump.8

Não tem maior irônia com a narrativa da cloroquina e hidroxicloroquina do que essa situação trágica de pessoas bebendo um composto químico que sabidamente inativa o vírus mas claramente faz mal ao organismo humano.

Cloroquina como moeda política

Já que citei a fala do Trump sobre desinfetantes, vamos lembrar que ele começou a defender a cloroquina desde o início. Por que políticos ao redor do mundo começaram a “defender” a cloroquina?

A meu ver, eles estão em busca de roubar o possível reconhecimento pela possível eficácia do tratamento. Bolsonaro e Trump são dois líderes mundiais que continuam advogando em favor da droga mesmo sem nem terem experiência nessa área.

São os políticos bonzinhos, querendo salvar a população, contra os cientistas malvados que só sabem criticar e fazer testes e mais testes.

Os novos estudos clínicos

Finalmente, vamos falar um pouco sobre três estudos importantes que saíram.

Dia 24 de Abril o JAMA (Journal of the American Medical Association) publicou um estudo de Borba et al. realizado aqui no Brasil, no Hospital e Pronto-Socorro Delphina Rinaldi Abdel Aziz de Manaus.9 O estudo dividiu 81 pacientes em dois grupos: 41 destes sendo tratados com altas doses (600 mg duas vezes ao dia por 10 dias) de cloroquina e os outros 40 recebendo baixas dosagens (450 mg duas vezes ao dia no primeiro dia seguido por 450 mg uma vez ao dia por 4 dias). Além disso, ambos os grupos também receberam azitromicina.

Para que nem os pacientes e nem os médicos identificassem quem estava em cada grupo pela quantidade de comprimidos que ingeriam, os pesquisadores adicionaram comprimidos de placebo nas administrações. Assim, os dois grupos recebiam sempre 4 comprimidos. Ou seja, foi um estudo randomizado e duplo-cego.

Ao fim do estudo, a mortalidade no grupo de alta dosagem foi maior, de 39% contra 15% no grupo de baixa dosagem. Além disso, o grupo de alta dosagem apresentou mais episódios de alargamento do intervalo QT nos eletrocardiogramas, um distúrbio de ritmo cardíaco.

A limitação do estudo é que o grupo de pacientes em alta dosagem era mais velho e tinha mais problemas cardíacos. Fazendo a correção estatística por idade, verificaram que a mortalidade era praticamente a mesma nos dois grupos. Ou seja, de qualquer forma, mesmo sem ter malefício, a alta dosagem não mostrou benefício.

Infelizmente esse estudo não teve um grupo controle sem receber o tratamento. Os autores alegaram que não seria ético negar o tratamento a pacientes graves uma vez que o mundo inteiro havia incluido a droga nos protocolos. É uma pena, pois esse foi o único ensaio clínico randomizado e duplo cego sobre a cloroquina que eu li até agora.

Para mim, é uma pena ainda maior pois, se tivessem incluido um grupo de controle recebendo apenas placebos, Manaus poderia ter sido palco de um belo estudo clínico randomizado e duplo cego. E de relevância mundial.

Como eles não tinham um grupo controle fazendo apenas uso de placebo, compararam a letalidade total dos pacientes graves, de 27%, com dados de meta-análises mundiais sobre pacientes internados que não receberam as medicações. A taxa de mortalidade é praticamente a mesma.

Após a conclusão desse estudo de Manaus, o hospital removeu as altas dosagens do protocolo de tratamento.

Dia 7 de Maio foi publicado um estudo observacional no NEJM (New England Journal of Medicine).10 Avaliando 1376 paciente divididos em dois grupos: 811 recebendo hidroxicloroquina e 565 compondo o grupo controle. Esse estudo verificou que não houve diferença estatística significativa nas taxas de intubação e morte entre os grupos. Após esses resultados, o hospital de Manhattan, sede do estudo, removeu a hidroxicloroquina do protocolo de tratamento padrão.

Em seguida, dia 11, saiu outro estudo observacional. Desta vez publicado na revista JAMA.11 Este analisou dados de 1438 pacientes de 25 hospitais de Nova Iorque que recebiam hidroxicloroquina e azitromicina, só cloroquina, só azitromicina ou nenhum dos dois.

As probabilidades de óbito foram:

Aplicando modelos estatiscos, a diferença nnessas taxas de óbitos não foi significativa.

Contudo, esses dois últimos são estudos observacionais e possuem viéses. Vou comentar a seguir.

Fim da discussão?

Nem de longe. Os estudos que citei ainda não dão a resposta definitiva. São necessários mais estudos clínicos randomizados, com grupos de controle recebendo placebo. Só assim avaliaremos o possível benéficio individual dessas drogas.

Como eu já mencionei no artigo “A falácia ecológica e o estudo correlacionando a vacina do BCG com proteção à COVID-19”, estudos observacionais não são adequados para avaliar desfechos individuais. Estes estudos estão sujeitos a vários viéses. Por exemplo, há o viés do médico que está escolhendo para quais pacientes vai dar os medicamentos. Então, é possível que os médicos estejam dando a medicação para os pacientes que eles julgam serem os mais graves.

De qualquer forma, até o momento os estudos disponíveis vão nos mostrando cada vez mais que o estudo francês sofreu de um grande viés. Nenhum estudo foi capaz de demonstrar as impressionantes taxas de recuperação apresentadas por eles.

Além disso, como comentei anteriormente, a cloroquina já tem um histórico de falsas esperanças.

Vamos lembrar aqui que nem a hidroxicloroquina e nem a azitromicina são drogas isentas de risco. A cloroquina pode acarretar efeitos colaterais como: reações adversas cutâneas graves, insuficiência hepática fulminante e arritmias ventriculares, especialmente quando prescritas com azitromicina.

Vale a pena continuar dando cloroquina ou hidroxicloroquina para todo mundo? Nem sabemos a dimensão do risco versus benefício.

E na política a saga da cloroquina continua a todo vapor. Bolsonaro continua insistindo no uso do fármaco em todos pacientes com COVID-19. O auge foi essa matéria da Valor: “Bolsonaro ‘exige’ que ministro da Saúde recomende a cloroquina”.12

Enquanto eu escrevia esse texto, o então ministro da Saúde, Nelson Teich, anuncia a sua demissão.13 Provavelmente foi devido às desavenças em relação ao isolamento social e ao uso de cloroquina, medicamento que Bolsonaro continua defendendo cegamente.

Até o presente momento, não existe tratamento farmacológico para a COVID-19. Infelizmente.

Editado: logo na véspera de eu publicar este artigo saiu um artigo do BMJ que não tinha dado tempo de ler. Vou acrescentar aqui:

Dia 14 de Maio o BMJ publicou um estudo clínico randomizado e com controles, mas não duplo cego.14 O estudou envolveu 150 pacientes de 16 hospitais chineses. Estes foram divididos em dois grupos: 75 recebendo hidroxicloroquina e 75 recebendo apenas o tratamento não farmacológico. O estudou concluiu que não houve diferença na taxa de negativação viral após 28 dias de hospitalização entre os dois grupos. Acredito que esse seja o estudo mais interessante, pois avaliou o mesmo desfecho do estudo francês que deu início a tudo: a cura virológica. Enquanto o estudo francês mostrou excelentes resultados de cura virológica, esse do BMJ não mostrou nenhum benefício da droga em relação ao grupo sem tratamento. Além disso, os eventos adversos foram muito mais comuns no grupo fazendo uso da hidroxicloroquina, principalmente os episódios de diarreia.

Citações

  1. Gautret P, Lagier J-C, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents. Published online March 2020:105949. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949.

  2. Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends 2020;14:72-3. doi: 10.5582/bst.2020.0104732074550.

  3. Chen Z, Hu J, Zhang Z, et al. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial. Version 2. medRxiv 2020.03.22.20040758. [Preprint.] doi: 10.1101/2020.03.22.20040758.

  4. Luis Correia. Hidroxicloroquina: o dia em que a ciência parou. Blog Medicina Baseada em Evidências. Publicado em 20 de Março de 2020. Acessado em 14 de Maio de 2020. Disponível em: http://medicinabaseadaemevidencias.blogspot.com/2020/03/hidroxicloroquina-o-dia-em-que-ciencia.html.

  5. Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020;30(3):269‐271. doi: 10.1038/s41422-020-0282-0.

  6. Ferner RE, Aronson JK. Chloroquine and hydroxychloroquine in covid-19. BMJ. Published online April 8, 2020:m1432. doi: 10.1136/bmj.m1432.

  7. Inglot AD. Comparison of the antiviral activity in vitro of some non-steroidal anti-inflammatory drugs. Journal of General Virology. 1969;4(2):203-214. doi: 10.1099/0022-1317-4-2-203.

  8. The New York Times. Trump’s Suggestion That Disinfectants Could Be Used to Treat Coronavirus Prompts Aggressive Pushback. Publicado em 24 de Abril de 2020. Acessado em 15 de Maio de 2020. Disponível em: https://www.nytimes.com/2020/04/24/us/politics/trump-inject-disinfectant-bleach-coronavirus.html.

  9. Borba MGS, Val FFA, Sampaio VS, et al. Effect of High vs Low Doses of Chloroquine Diphosphate as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infection: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2020;3(4):e208857. Published 2020 Apr 24. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.8857.

  10. Geleris J, Sun Y, Platt J, et al. Observational study of hydroxychloroquine in hospitalized patients with covid-19. N Engl J Med. Published online May 7, 2020:NEJMoa2012410. doi: 10.1056/NEJMoa2012410.

  11. Rosenberg ES, Dufort EM, Udo T, et al. Association of treatment with hydroxychloroquine or azithromycin with in-hospital mortality in patients with covid-19 in new york state. JAMA. Published online May 11, 2020. doi: 10.1001/jama.2020.8630.

  12. Fabio Murakawa. Bolsonaro ‘exige’ que ministro da Saúde recomende a cloroquina. Valor. Publicado em 14 de Maio de 2020. Acessado em 15 de Maior de 2020. Disponível em: https://valor.globo.com/politica/noticia/2020/05/14/bolsonaro-exige-que-ministro-da-sade-recomende-a-cloroquina.ghtml.

  13. Lauro Jardim. Teich pede demissão. O Globo. Publicado e acessado em 15 de Maio de 2020. Disponível em: https://blogs.oglobo.globo.com/lauro-jardim/post/teich-pede-demissao.html.

  14. Tang W, Cao Z, Han M, et al. Hydroxychloroquine in patients with mainly mild to moderate coronavirus disease 2019: open label, randomised controlled trial. BMJ. Published online May 14, 2020:m1849. doi: 10.1136/bmj.m1849

Sobre o autor

Olá! Eu sou Filipe Mosca. Sou acadêmico de medicina e tenho um profundo interesse em ler e escrever sobre medicina em geral, desde a ciência até temas filosóficos e humanitários.

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