A falácia ecológica e o estudo correlacionando a vacina do BCG com proteção à COVID-19

#COVID-19 #MBE
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Essa semana encontrei um manuscrito de um estudo1 que me chamou muita atenção. Era um preprint avaliando a possível correlação entre a vacinação mundial do BCG e as taxas de mortalidade por COVID-19 pelo mundo.

Como, até o momento, não existe nenhuma vacina capaz de proteger contra o SARS-CoV-2 (o novo coronavirus), os autores do artigo levantaram a hipótese de que a vacina do BCG possa conferir algum nível de imunidade também para este vírus.

Eles se basearam em evidências de que a vacina do BCG pode induzir imunidade não específica a outras infecções virais. Se apoiando nesses dados, indagaram se a mesma imunidade não específica promovida pela vacina BCG poderia conferir proteção contra o Novo coronavirus.

A vacina do BCG

A vacina de BCG (bacilo Calmette–Guérin) confere proteção imunológica contra doenças causadas por micobactérias, como a tuberculose e também a hanseníase.2

Em países onde essas doenças são muito frequentes, toda a população costuma ser vacinada. Já nos países em que a incidência dessas doenças é muito baixa, a vacinação em massa da população não é mais aplicada. Nestes, apenas os grupos de risco recebem as doses.

No Brasil, a vacina de BCG é recomendada logo após o nascimento de todas as crianças.

A correlação encontrada no estudo

Esse é um estudo ecológico, pois avalia indicadores de grandes grupos populacionais na busca por correlações.[^livro-mbe]

O estudo em questão se baseou no Atlas Mundial do BCG3 para avaliar quais países possuem campanhas de vacinação pelo BCG. Associado a isso, o estudo extraiu os dados mortalidade e número de casos do COVID-19, até 21 de março de 2020, na plataforma de monitoramento do Google.4

A conclusão foi de que os países de renda média e alta que não aplicam o BCG eram também os países com as maiores mortalidades por COVID-19.

Eles também verificaram que quanto mais antiga a data de implementação da campanha de vacinação, menores eram as taxas de mortalidade. Baseado nisso, argumentam que mais tempo de aplicação da vacina na população protegeria mais indivíduos.

A falácia ecológica

A falácia ecológica ocorre quando tentamos fazer uma inferência causal individual a partir de um estudo de grupo.[^livro-mbe]

O problema desse estudo é exatamente esse. Ele utiliza indicadores de níveis nacionais (números de casos por COVID e taxa de cobertura vacinal) para fazer uma conclusão a nível individual, a de que o BCG protege contra a COVID-19.

A falácia ecológica é nada mais nada menos que uma das várias aplicações da máxima correlação não é causa. O fato de países com vacinação para BCG terem menor mortalidade para a COVID-19 não nos fornece um bom nível de evidência de que a BCG de fato ofereça imunidade para essa doença. Isso, pois, vários outros fatores podem explicar essa correlação, as chamadas variáveis de confusão.[^wiki]

Como coloca Emily MacLean em seu texto no blog da Nature:5

“O que pode valer no nível agregado não será necessariamente verdadeiro quando a heterogeneidade dos indivíduos for considerada. Neste estudo, evidências de baixa qualidade observadas no nível da população são usadas para fazer inferências abrangentes sobre a eficácia do BCG em um nível individual.”

Sabemos que a tuberculose e a hanseníase são doenças muito relacionadas à pobreza e à desigualdade social.2 Esses são fatores confundidores em grandes estudos populacionais e podem nos levar a conclusões equivocadas.

Outro fator de confusão muito importante é que o estudo não leva em conta a distribuição etária das populações. Como a COVID-19 é mais grave em pacientes idosos, esperá-se uma maior mortalidade em países com maior proporção de indivíduos nessa faixa etária.

Sem falar de outros vários possíveis fatores confundidores que não foram bem considerados pelo estudo, como: números de testes por hábitantes, subnotificação, tempo desde o primeiro caso confirmado, aspéctos climáticos, aspéctos culturais, etc.

A correlação poderia ser explicada, por exemplo, por um raciocínio genérico como: “países ricos são os que apresentam mais casos de COVID-19, possuem uma maior proporção de idosos e também possuem a maior mortalidade pelo SARS-CoV-2. Estes também são países que possuem poucos casos de tuberculose e não realizam vacinação em massa da população.”

Percebem a razão pelo qual estudos ecológicos não podem fazer conclusões individuais? São muitas variáveis envolvidas. Em estudos clínicos para testar eficácia de intervenções terapêuticas as variáveis são isoladas ao máximo. O que não é possível com estudos populacionais.

Ou seja, esse tipo de estudo não pode fazer nenhuma conclusão sobre uma relação de causalidade. Para isso são necessários estudos clínicos individuais e não estudos ecológicos populacionais. O que estudos desse tipo podem fazer, é confirmar ou excluir a correlação.

E qual foi o erro do manuscrito?

Apesar de no título os autores terem deixado bem claro que se trata de um estudo de correlação, ao longo do texto eu senti que eles se precipitaram em relação à possível causalidade.

Por exemplo, na discussão está escrita a frase “Our data suggests that BCG vaccination seem to significantly reduce mortality associated with COVID-19.” [Nossos dados sugerem que a vacinação com BCG parece reduzir significativamente a mortalidade associada ao COVID-19]. O verbo “reduzir” está colocando o BCG como sujeito da ação. E sabemos que não é isso que o estudo está sugerindo. O que o estudo sugere é uma correlação.

Pode parecer muita implicância minha, mas essas observações minuciosas são fundamentais para não causarmos conhecimentos equivocados. Ainda mais quando estamos tratando de políticas públicas em saúde. Seria sensato começarmos a vacinar o mundo inteiro pra BCG agora? Nem um pouco. Um leitor menos cético pode tomar conclusões precipitadas lendo este manuscrito.

Conclusão

Minha crítica é principalmente na forma como o manuscrito foi escrito. Sem deixar exatamente claro que o resultado não passa de uma correlação. Sempre devemos ter muita cautela interpretando estudos ecológicos para não caírmos na falácia de mesmo nome e nas variáveis de confusão.

De qualquer forma, o estudo já está bastante desatualizado desde o dia 21 de março. Pode ser que, se refeito agora, nem haja mais uma correlação. Aqui no Brasil, os novos casos não param de crescer e ontem já passamos a China. Quando o estudo foi realizado ainda estávamos no início da curva.

Além dessas observações que eu explorei, o texto de Emily MacLean5 na Nature aborda mais críticas sobre outros elementos do estudo em questão. Vale a pena conferir o artigo dela.

Citações

  1. Miller A, Reandelar MJ, Fasciglione K, Roumenova V, Li Y, Otazu GH. Correlation between Universal BCG Vaccination Policy and Reduced Morbidity and Mortality for COVID-19: An Epidemiological Study. Epidemiology; 2020. doi:10.1101/2020.03.24.20042937

  2. Barreto ML, Pereira SM, Ferreira AA. Vacina BCG: eficácia e indicações da vacinação e da revacinação. J Pediatr (Rio J). 2006;82(3). doi:10.1590/S0021-75572006000400006.

  3. BCG World Atlas. Disponível em: http://www.bcgatlas.org/.

  4. Plataforma de monitoramento do Google para a COVID-19. Disponível em: https://google.org/crisisresponse/covid19-map.

  5. Universal BCG vaccination and protection against COVID-19: critique of an ecological study. Nature Microbiology Community. Acessado em 19 de Abril de 2020. Disponível em: https://naturemicrobiologycommunity.nature.com/users/36050-emily-maclean/posts/64892-universal-bcg-vaccination-and-protection-against-covid-19-critique-of-an-ecological-study.

Sobre o autor

Olá! Eu sou Filipe Mosca. Sou acadêmico de medicina e tenho um profundo interesse em ler e escrever sobre medicina em geral, desde a ciência até temas filosóficos e humanitários.

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