Por que o coronavirus provoca falta de ar?

#COVID-19 #Educação
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Me inspirei a escrever esse texto após ler um artigo muito bom e muito bem feito do New York Times, “In the Fight to Treat Coronavirus, Your Lungs Are a Battlefield”.1 Mas aqui nessa postagem vou focar mais na parte dos mecanismos que causam a falta de ar e a SDRA (síndrome do desconforto respiratório agudo).

Vou tentar explicar a fisiopatologia da lesão pulmonar numa linguagem que todos possam entender.

Quem quiser se aprofundar mais no assunto, o principal artigo que estudei foi o de Bourgonje et al.2 Ele está bem completo e faz uma boa revisão do que se sabe até agora.

Infecção

Primeiro, vamos conversar sobre como nos infectamos. O novo coronavirus (SARS-CoV-2) é transmitido através de gotículas contaminadas de pessoas já infectadas. Essas gotículas, quando em contato com nossas mucosas faciais (nariz, boca e olhos), permite a entrada do vírus em nosso organismo.3

Uma vez em nossas muscosas, a proteína Spike (S) do SARS-CoV-2 se liga nos receptores da enzima conversora da angiotensina 2 (ACE2) das células epiteliais. Essa ligação ativa um mecanismo que permite a entrada do vírus no interior das célula.2 3

Esse é um conceito bem curioso na microbiologia, nos só somos infectados porque nossas células permitem a entrada do vírus. É como se os vírus “aprendessem” a se disfarçar de estruturas conhecidas do nosso corpo, enganando-o.

Várias de nossas células possuem esse receptor ACE2 e podem ser infectadas, como no estômago, intestino, coração, rins. Contudo, é principalmente no epitélio nasal e nos pulmões que o vírus se liga aos receptores e invade as células.3 O acometimento destes outros órgãos também pode acontecer, mas na maioria dos casos o SARS-CoV-2 atua no sistema respiratório, provocando uma síndrome gripal.

Após a invasão, o vírus começa a utilizar o metabolismo celular para criar cópias de si mesmo. Quando vários vírus novos são criados, eles são liberados e a célula morre. As células infectadas funcionam como fábricas para produção de novas cópias virais.

Na maioria dos infectados (aproximadamente 80-90%), a infecção se restringe ao trato respiratório superior. A atividade do vírus na região nasal provoca sintomas como coriza, perda do olfato, dor de garganta e tosse. Além disso, alguns sintomas mais gerais como fraqueza, dor de cabeça e febre podem aparecer.4 3

Contudo, em cerca de 10-20% dos infectados o vírus vai acometer mais seriamente o trato respiratório inferior, descendo pelas vias aéreas até chegar nos pulmões.2

O pulmão saudável

Primeiro vou explicar rapidinho como funciona um pulmão saudável. Na imagem abaixo podemos ver a anatomia de um pulmão. A estrutura mais distal são os alvéolos. É lá que ocorrem as trocas gasosas, permitindo a entrada de oxigênio no sangue e a saída do gás carbônico para a expiração.

Anatomia dos pulmões
Os "sacos cheios de bolinhas" são os alvéolos.

A estrutura alvéolos-capilares (vasos sanguíneos bem pequenos), responsáveis pelas nossas trocas gasosas, é formada por duas paredes: um endotélio (a parede dos vasos sanguíneos) e um epitélio alveolar (a parede dos sacos alveoláres). Num pulmão saudável, essas paredes são muito finas e permitem a passagem apenas dos gases que respiramos e exalamos.

Troca gasosa alveolar
Troca gasosa em um pulmão saudável. O alvéolo revestido pelo epitélio alveolar e o vaso sanguíneo revestido pelo endotélio. Percebam como as paredes são bem finas, apenas uma camada de células.

O epitélio alveolar é formado por dois tipos de células: os pneumócitos tipo I, responsáveis pela troca gasosa, e os pneumócitos tipo II, produtores do surfactante (um líquido que serve para reduzir o atrito e impedir que os alvéolos fechem). Esses dois tipos de células estão continuamente absorvendo o excesso de líquido e jogando nos vasos linfáticos e sanguíneos.5

A imagem abaixo, extraída do artigo de Matthay et al.,5 vai parecer bem confusa e assustadora, mas foquem apenas nas marcações que eu fiz (PI, PII e VS). Ela mostra um alvéolo saudável.

Troca gasosa alveolar
Alvéolo saudável. Legenda: PI) pneumócito tipo I, PII) pneumócito tipo II, VS) vaso sanguíneo.

Já a imagem abaixo eu coloquei só a título de curiosidade mesmo. É uma visão de microscópio dos alvéolos e pneumócitos.

Troca gasosa alveolar
Sacos alveolares vistos em lâmina histológica. Destacados pelas setas um pneumócito tipo I e um pneumócito tipo II.

A inflamação dos pulmões

Agora vou falar sobre o que acontece quando os pulmões são infectados e mais seriamente acometidos em pacientes com a COVID-19.

A primeira descrição patológica de um paciente com COVID-19 foi realizada por Xu et al. e publicada na revista The Lancet.6 O padrão de acometimento segue o padrão da sindrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) que também acontece nas infecções por influenza, outros coronavirus e também pneumonias bacterianas.

Uma vez dentro dos alvéolos, o SARS-CoV-2 vai infectar as células que expressam os receptores ACE2, principalmente os pneumócitos tipo II. Essas células infectadas sofrem apoptose (morte celular) após a replicação e liberação de novos vírus. Em reposta à invasão, tecido pulmonar inicia uma reposta inflamatória para tentar conter a invasão.2 3

Na vigência da infecção, macrófagos (células de defesa) começam a liberar citocinas pró-inflamatórias que dão início ao processo inflamatório. Em toda inflamação ocorre aumento da permeabilidade das membranas celulares. Essa alteração na permeabilidade de certa forma é importante para permitir que as células de defesa atravessem as membranas e chegem até o espaço alveolar.

Contudo, essa alteração na permeabilidade das membranas também resulta em maior extravasamento de líquido para fora dos vasos e para dentro dos alvéolos. Esse líquido cheio de proteínas é chamado de exsudato e começa a se acumular tanto no espaço entre os vasos e o alvéolo como no espaço intra-alveolar que outrora era preenchido apenas por ar.7

Provavelmente deve ter ficado confuso. A imagem abaixo vai esclarecer melhor. Notem que o alvéolo saudável está praticamente colado ao vaso sanguíneo, permitindo boas trocas gasosas. Já no alvéolo inflamado e cheio de líquido, o ar não entra com facilidade, além de ter uma camada de líquido exsudativo separando a parede alveolar do vaso sanguíneo.

Alvéolo saudável x acometido
Na esquerda um alvéolo saudável e na direita um alvéolo inflamado.

Na verdade, toda inflamação cursa com aumento na permeabilidade dos vasos e formação de edema. Por exemplo, quando você leva uma picada de um inseto e fica uma bolinha inflamada na sua pele. Esse acúmulo de líquidos, que chamamos de edema, é promovido pelo mesmo mecanismo da inflamação.

O acumulo excessivo de líquido que começa a extravasar no espaço entre os alvéolos e os capilares sanguíneos dificulta ou até impossibilita a troca de gases. Acredita-se que o agravamento da doença resulta de uma desregulação do sistema imunológico em que há um desequilíbrio entre os fatores pró-inflamatórios e anti-inflamatórios. É como se a inflamação saísse de controle e começasse a prejudicar o próprio pulmão.8

A contínua destruição e reparo da parede alveolar vai resultar em extrema desorganização na estrutura dos alvélos, o que chamamos de lesão alveolar difusa. Na imagem abaixo, extraída de um artigo sobre H1N1,9 dá pra ver um pouco as alterações histológicas que ocorrem no pulmão.

Lâmina histológica
Na esquerda temos uma lâmina de um pulmão normal mostrando as finas paredes alveolares. Na direita é uma lâmina de pulmão com dano alveolar difuso caracetístico da SDRA. Percebam a formação de membrana hialina (hm) e a intensa desorganização com infiltrado celular (resumindo: uma imagem bem mais bagunçada).

Com a destruição dos pneumócitos tipo II o surfactante vai deixando de ser produzido e com isso os alvéolas começam a colabar sem conseguir se expandir. Além disso, as paredes dos alvéolos começam a ser revestidas por uma membrana hialina, resultante da condensação do edema rico em proteínas e do acúmulo de restos de células mortas.

Na imagem abaixo extraida do artigo de Thompson et al.10, podemos ver a comparação de um alvéolo saudável com um alvéolo acometido pela SDRA, resumindo todas as alterações presentes.

Alvéolo saudável x acometido
Na esquerda, um recorte de alvéolo normal. Na direita, um exemplo das alterações de um alvéolo da SDRA. Observem o acumulo de líquido e a destruição estrutural.

Até a via de coagulação, com aumento da coagulabilidade do sangue, se envolve nessa “confusão” chamada de inflamação. Mas não quero entrar muito nesse detalhe.

A falta de ar

Essas regiões inflamadas vão aumentando o que chamamos de espaço morto pulmonar, um espaço do pulmão que tem ar mas não está participa das trocas gasosas, servindo apenas como uma reserva de gás carbônico. Ou seja, é um espaço inútil para a respiração.

Também ocorre que a gente chama de “alteração da ventilação-perfusão”. O sangue chega até os alvéolos (perfusão) mas os gases não são trocados, não ocorre a hematose (ventilação). O resultado é a hipoxemia, a diminuição na concentração de oxigênio dissolvido no sangue. E isso vai resultar clinicamente na falta de ar observada nos pacientes mais graves para a COVID-19.

Menos oxigênio está chegando ao sangue e sendo distribuído aos tecidos. Para tentar compensar essa deficiência, os pacientes começam a respirar mais rápido, inspirando o ar com mais frequência, tentando captar mais oxigênio. Se a doença for avançando, o paciente pode não conseguir mais respirar sozinho e necessitar de um ventilador mecânico que exerça pressão positiva, empurrando o ar para dentro dos alvéolos.

Resumindo: o pulmão infectado e inflamado fica cheio de líquido o que dificulta ou mesmo impede as trocas gasosas e, consequentemente, a respiração.

Cicatrização do pulmão

Enquanto em alguns pacientes o pulmão consegue se regenerar completamente sem deixar aparentes sequelas. Em uma minoria dos casos o tecido pulmonar é substituído por tecido cicatricial, incapaz de realizar trocas gasosas. Esse tecido substituto serve apenas para preencher o espaço vazio e manter a estrutura do pulmão.

Esses pacientes vão ter sequelas respiratórias para o resto da vida, com redução da capacidade pulmonar. A gente chama essa condição de fibrose pulmonar.8

Por que idosos têm uma doença mais grave?

Essa é uma pergunta que ainda vem sendo bastante estudada. Mas já existem várias hipóteses. Uma coleção de fatores estão envolvidos nessa explicação.

Simplificando, os idosos possuem um sistema imune mais fraco e também não possuem uma regeneração tão boa do epitélio pulmonar como os jovens. Além disso, existem cílios nas paredes dos tecidos respiratórios que servem para empurrar as secreções para cima. Nos idosos, esses cílios estão comprometidos, o que dificulta a “limpeza” dos pulmões.4

Também existe uma hipóstese em estudo de que a expressão do receptor ACE2 nos pulmões aumente no decorrer da idade. Isso poderia explicar em parte a maior facilidade de infecção e agravamento da doença.2

De forma semelhante, também existem alguns estudos mostrando que homens expressam mais o ACE2 do que mulheres, o que explicaria a maior severidade da doença no sexo masculino. Contudo, também existem outras explicações, como o fato de homens normalmente possuírem mais comorbidades associadas.2

Citações

  1. Mika Gröndahl, Andrew Jacobs and Larry Buchanan. In the Fight to Treat Coronavirus, Your Lungs Are a Battlefield. The New York Times. Publicado em 8 Maio 2020 e acessado em 26 Maio 2020. Disponível em: https://www.nytimes.com/interactive/2020/05/08/health/coronavirus-covid-lungs-ventilators.html.

  2. Bourgonje AR, Abdulle AE, Timens W, et al. Angiotensin‐converting enzyme‐2 (ace2), SARS‐CoV‐2 and pathophysiology of coronavirus disease 2019 (covid‐19). J Pathol. Published online May 17, 2020:path.5471. doi: 10.1002/path.5471.

  3. Jin Y, Yang H, Ji W, et al. Virology, epidemiology, pathogenesis, and control of covid-19. Viruses. 2020;12(4):372. doi: 10.3390/v12040372.

  4. Mason RJ. Pathogenesis of COVID-19 from a cell biologic perspective. Eur Respir J 2020; in press. doi: 10.1183/13993003.00607-2020.

  5. Matthay MA, Zemans RL, Zimmerman GA, et al. Acute respiratory distress syndrome. Nat Rev Dis Primers. 2019;5(1):18. doi: 10.1038/s41572-019-0069-0.

  6. Xu Z, Shi L, Wang Y, et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. The Lancet Respiratory Medicine. 2020;8(4):420-422. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30076-X.

  7. Pierrakos. Acute respiratory distress syndrome: pathophysiology and therapeutic options. J Clin Med Res. Published online 2012. doi: 10.4021/jocmr761w

  8. Kumar V, Abbas AK, Aster JC, Robbins SL, eds. Robbins Basic Pathology. 9th ed. Elsevier/Saunders; 2013.

  9. Buttignol M, Pires-Neto RC, Rossi e Silva RC, Albino MB, Dolhnikoff M, Mauad T. Airway and parenchyma immune cells in influenza A(H1n1)pdm09 viral and non-viral diffuse alveolar damage. Respir Res. 2017;18(1):147. doi: 10.1186/s12931-017-0630-x.

  10. Thompson BT, Chambers RC, Liu KD. Acute respiratory distress syndrome. Drazen JM, ed. N Engl J Med. 2017;377(6):562-572. doi: 10.1056/NEJMra1608077.

Sobre o autor

Olá! Eu sou Filipe Mosca. Sou acadêmico de medicina e tenho um profundo interesse em ler e escrever sobre medicina em geral, desde a ciência até temas filosóficos e humanitários.

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